Cellulaire senescentie: de 'zombiecellen' die ons doen verouderen, en wat de wetenschap echt weet
In het kort: met de jaren stoppen sommige cellen definitief met delen zonder af te sterven. Deze senescente cellen zijn op korte termijn nuttig (wondgenezing, bescherming tegen kanker), maar wanneer ze zich opstapelen, houden ze een chronische ontsteking in stand die bijdraagt aan de veroudering van weefsels. Bij muizen verlengt het verwijderen ervan het gezonde leven. Bij mensen tonen de eerste studies aan dat het mogelijk is, maar een solide klinisch voordeel is nog niet bewezen.
Een cel die weigert te sterven
Een menselijke cel heeft, grofweg, drie mogelijke lotsbestemmingen. Ze kan zich delen om een weefsel te vernieuwen, ze kan op geprogrammeerde wijze sterven (apoptose) wanneer ze te zwaar beschadigd is, of ze kan een derde, lang verwaarloosde weg inslaan: definitief stoppen met delen en toch levend en actief blijven. Dat noemen we cellulaire senescentie.
Senescente cellen zijn geen dode cellen. Ze verbruiken energie, weerstaan apoptose en scheiden vooral voortdurend een cocktail van moleculen af die op hun buren inwerkt. Dat gedrag leverde hun in de pers de bijnaam "zombiecellen" op.
Senescentie is vandaag een van de twaalf "kenmerken van veroudering" (hallmarks of aging) uit het referentieoverzicht van López-Otín en collega's, verschenen in het tijdschrift Cell in 2013 en bijgewerkt in 2023 ((1)). Daarnaast staan genomische instabiliteit, het korter worden van telomeren, epigenetische veranderingen, verlies van eiwitevenwicht (proteostase), haperende autofagie, ontregelde detectie van voedingsstoffen, mitochondriale disfunctie, uitputting van stamcellen, verstoorde communicatie tussen cellen, chronische ontsteking en dysbiose. Deze mechanismen zijn nauw met elkaar verbonden: senescentie is vaak het gevolg van meerdere ervan, en de oorzaak van andere.
De Hayflick-limiet: de ontdekking die alles in gang zette
Tot het begin van de jaren 1960 dachten de meeste biologen dat cellen in het laboratorium zich onbeperkt konden delen. In 1961 tonen Leonard Hayflick en Paul Moorhead het tegendeel aan: normale menselijke fibroblasten (bindweefselcellen) stoppen met delen na een beperkt aantal verdubbelingen, in de orde van 40 tot 60 ((2)). Dat plafond heet sindsdien de Hayflick-limiet, en de stilstand die het veroorzaakt replicatieve senescentie.
De verklaring kwam later, met de telomeren, de herhaalde sequenties die de uiteinden van de chromosomen afschermen. Bij elke deling slaagt het mechanisme dat het DNA kopieert er niet in om deze uiteinden volledig te kopiëren, en worden de telomeren korter. Wanneer ze te kort worden, interpreteert de cel dat als een breuk in het DNA en activeert ze een definitieve rem. Stamcellen en geslachtscellen ontsnappen gedeeltelijk aan dit mechanisme dankzij een enzym, telomerase, dat de meeste volwassen cellen weinig of niet aanmaken.
Telomeren zijn echter niet de enige trigger. Er bestaat ook stressgeïnduceerde senescentie: DNA-schade (straling, chemotherapie, oxidatieve stress), de abnormale activering van een kankerbevorderend gen (een oncogen) of een disfunctie van de mitochondriën kunnen een cel naar senescentie duwen, ongeacht het aantal delingen dat ze al heeft doorgemaakt.
Hoe een cel senescent wordt
De kern van het mechanisme bestaat uit twee grote controleroutes van de celcyclus, rond de eiwitten p53/p21 en p16INK4a. Ze werken als remmen: eenmaal blijvend geactiveerd, blokkeren ze de deling. Het eiwit p16INK4a is overigens een van de meest gebruikte merkers om senescente cellen in weefsels op te sporen, en de hoeveelheid ervan neemt met de leeftijd toe in veel organen.
Een senescente cel verandert ook van uiterlijk en stofwisseling: ze wordt groter, platter, stapelt een in het laboratorium meetbaar enzym op (senescentie-geassocieerde β-galactosidase) en activeert overlevingsprogramma's die haar resistent maken tegen apoptose. Precies dat laatste maakt haar tot een doelwit: als men die overlevingsprogramma's kan uitschakelen, kan men de cel tot sterven aanzetten.
De SASP: wanneer een cel haar buren besmet
Het belangrijkste kenmerk van senescente cellen is hun secretoire fenotype, aangeduid met het Engelse acroniem SASP (senescence-associated secretory phenotype). Een senescente cel geeft voortdurend ontstekingsmoleculen af (zoals de interleukines IL-6 en IL-8), groeifactoren en enzymen die de matrix rond de cellen afbreken.
In kleine dosis en gedurende korte tijd is dat signaal nuttig: het alarmeert het immuunsysteem, dat de beschadigde cel komt opruimen. Maar wanneer senescente cellen zich opstapelen en blijven, houdt de SASP een chronische laaggradige ontsteking in stand, die onderzoekers inflammaging noemen (een samentrekking van inflammation en aging). De SASP kan zelfs gezonde naburige cellen naar senescentie duwen, als een besmetting in de directe omgeving.
Deze sluimerende ontsteking wordt in verband gebracht met tal van leeftijdsgebonden aandoeningen: artrose, longfibrose, atherosclerose, diabetes type 2, spierverlies, osteoporose. Het verband is vooral bij dieren goed vastgesteld; bij mensen blijft het vooral aangetoond via associaties, wat niet volstaat om een oorzakelijke rol te bewijzen.
Een bondgenoot die lastig werd
Het zou fout zijn senescentie voor te stellen als een loutere afwijking. Ze heeft nuttige functies, die in de loop van de evolutie zijn geselecteerd. In de eerste plaats is ze een barrière tegen kanker: een cel waarvan het DNA beschadigd is of waarin een oncogen op hol slaat, wordt uitgeschakeld voor ze kan woekeren. Senescentie speelt ook een rol bij wondgenezing, waar tijdelijke senescente cellen helpen wonden te sluiten, en zelfs in de embryonale ontwikkeling, waar ze bijdraagt aan de vorming van bepaalde structuren.
Het probleem is dus minder het bestaan van senescente cellen dan hun opstapeling. Bij een jong persoon ruimt het immuunsysteem ze efficiënt op. Met de jaren veroudert de immuniteit zelf (immunosenescentie, onder meer verbonden met het krimpen van de thymus (in het Frans)), ontstaan senescente cellen sneller en worden ze minder goed opgeruimd. Die vicieuze cirkel is een van de centrale hypothesen van de huidige gerowetenschap.
Het bewijs bij muizen: opruimen om te verjongen
Het idee dat het verwijderen van senescente cellen de veroudering zou kunnen vertragen, werd in de Mayo Clinic in de Verenigde Staten getest met een genetisch gemodificeerde muis. In dit model, INK-ATTAC genoemd, kunnen cellen die p16INK4a aanmaken selectief gedood worden door een stof toe te dienen. In 2016 publiceert het team van Darren Baker en Jan van Deursen in Nature een opvallend resultaat: bij muizen waarvan de senescente cellen vanaf de leeftijd van één jaar worden verwijderd, stijgt de mediane levensduur met 17 tot 35% naargelang geslacht en stam, en blijven nier, hart en vetweefsel beter bewaard ((3)).
Twee jaar later, in 2018, toont het team van James Kirkland in Nature Medicine twee complementaire zaken aan ((4)). Enerzijds volstaat het om een klein aantal senescente cellen te transplanteren bij jonge of middelbare muizen om hun loopsnelheid, uithouding en grijpkracht te verminderen, en hun risico om in het volgende jaar te sterven ongeveer te vervijfvoudigen. Anderzijds verlengt bij zeer oude muizen, het equivalent van 75 tot 90 jaar bij de mens, een intermitterende behandeling met een combinatie van twee moleculen, dasatinib en quercetine, de resterende levensduur met ongeveer 36% ten opzichte van onbehandelde muizen.
Dat werk lanceerde een volledig onderzoeksveld: dat van de senolytica, moleculen die senescente cellen selectief kunnen doden, en van de senomorfica, die eerder hun SASP proberen af te zwakken zonder ze te doden.
Senolytica: waar komen ze vandaan?
De eerste bestudeerde combinatie, dasatinib en quercetine (vaak afgekort als D+Q), werd in 2015 door teams van de Mayo Clinic geïdentificeerd bij hun zoektocht naar moleculen die de overlevingsprogramma's van senescente cellen kunnen uitschakelen. De twee bestanddelen verschillen sterk. Dasatinib is een kankergeneesmiddel, gebruikt bij bepaalde vormen van leukemie, alleen op voorschrift verkrijgbaar en met reële bijwerkingen: onder meer een daling van de bloedcellen, bloedingen en vochtophoping rond de longen. Quercetine is een flavonoïde die in veel planten voorkomt (uien, kappertjes, appels) en als voedingssupplement wordt verkocht.
Andere kandidaten volgden. Fisetine, een andere flavonoïde die in kleine hoeveelheden in aardbeien en appels voorkomt, vertoonde senolytische activiteit bij muizen en wordt in klinische studies onderzocht; we wijdden er een uitgebreid artikel aan: Fisetine en senolytica (in het Frans). Ook gerichtere synthetische moleculen worden door de farmaceutische industrie ontwikkeld, vaak voor specifieke aandoeningen (van het oog, de long of de gewrichten) eerder dan voor "veroudering" in het algemeen, die niet als medische indicatie erkend is.
Wat we weten bij mensen
De overstap naar de mens verloopt trager en genuanceerder dan sommige enthousiaste artikels laten uitschijnen. Hier zijn de belangrijkste mijlpalen, op volgorde.
2019, idiopathische longfibrose. Een eerste pilootstudie bij 14 patiënten testte D+Q (dasatinib 100 mg en quercetine 1.250 mg per dag, drie dagen per week gedurende drie weken) ((5)). De fysieke prestaties verbeterden (wandelafstand in zes minuten, loopsnelheid, opstaan-uit-de-stoeltest), maar de longfunctie veranderde niet. Bovenal was de studie open, zonder placebogroep, met een zeer kleine groep: ze bewijst dat de aanpak haalbaar is, niet dat ze werkt.
2019, diabetische nierziekte. Bij 9 patiënten verminderde één enkele kuur van drie dagen D+Q het aantal senescente cellen in vetweefsel en huid, een effect dat elf dagen later nog zichtbaar was ((6)). Het was de eerste demonstratie dat senolytica het aantal senescente cellen bij de mens daadwerkelijk kunnen verminderen.
2020, knieartrose: een leerrijke mislukking. Het Amerikaanse bedrijf Unity Biotechnology testte een senolytische molecule die rechtstreeks in de knie werd ingespoten, UBX0101, in een fase 2-studie tegen placebo. Resultaat: na twaalf weken geen significant verschil in pijn ten opzichte van placebo, en het programma werd stopgezet ((7)). Wat bij muizen wordt waargenomen, is niet automatisch overdraagbaar.
2024, osteoporose. Een gerandomiseerde studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in Nature Medicine, gaf twintig weken lang intermitterend D+Q aan 60 vrouwen na de menopauze ((8)). Het primaire eindpunt, een merker van botafbraak (CTx), verschilde niet van de controlegroep. Een merker van botaanmaak (P1NP) steeg tijdelijk na twee en vier weken. Bij het derde van de deelneemsters met het hoogste aantal senescente cellen bij aanvang verbeterde de behandeling echter de botmerkers en de botdichtheid aan de pols. De boodschap is belangrijk: senolytica zouden slechts bepaalde mensen helpen, die men dan zou moeten kunnen opsporen.
Samengevat weten we vandaag dat men bij mensen senescente cellen kan verminderen en dat de aanpak op korte termijn redelijk goed verdragen lijkt te worden. We weten nog niet of dat de gezondheid of de levensduur op een klinisch betekenisvolle manier verbetert, noch voor wie.
Wat je moet weten voor je een "senolyticum" koopt
De term "senolytisch" staat inmiddels op de verpakking van tal van voedingssupplementen, vaak op basis van fisetine of quercetine. Enkele punten zijn het onthouden waard.
Ten eerste hebben de doses uit de studies niets te maken met voeding: 1.250 mg quercetine per dag in de studie over longfibrose bijvoorbeeld, ruim meer dan wat een voeding rijk aan groenten en fruit levert. Bovendien worden quercetine en fisetine slecht opgenomen door het lichaam: hun biologische beschikbaarheid is laag, en de hoeveelheid die werkelijk de weefsels bereikt, blijft slecht gekend. Verder werden in de combinatie D+Q beide moleculen gekozen omdat ze op verschillende soorten senescente cellen inwerken: quercetine alleen is niet gelijkwaardig aan de geteste behandeling, en dasatinib is een geneesmiddel, geen supplement. Tot slot is in Europa geen enkele gezondheidsclaim over veroudering of senescentie toegelaten voor quercetine of fisetine: een product dat belooft "je cellen te verjongen" gaat verder dan wat de regelgeving en het bewijs toelaten.
Ook de theoretische risico's van een te agressieve verwijdering van senescente cellen mogen niet vergeten worden: ze spelen een rol bij wondgenezing en de verdediging tegen kanker, en de langetermijneffecten van een herhaalde behandeling zijn onbekend. Wie medicatie neemt (bloedverdunners, chemotherapie, immunosuppressiva) of een chronische ziekte heeft, vraagt best het advies van een arts of apotheker voor een hooggedoseerd supplement, aangezien quercetine met bepaalde geneesmiddelen kan interageren.
En ondertussen? Wat senescentie afremt zonder pil
De best gedocumenteerde hefbomen om de schade te beperken die senescentie voedt, zijn ook de minst spectaculaire. Regelmatige lichaamsbeweging wordt in verschillende studies bij mensen in verband gebracht met een lagere aanmaak van senescentiemerkers in sommige weefsels; bij dieren vermindert ze de opstapeling van senescente cellen. Roken, obesitas en slecht gecontroleerde diabetes zijn daarentegen bekende versnellers van DNA-schade en chronische ontsteking. Voldoende slaap en een voeding rijk aan plantaardige producten passen in dezelfde logica.
Deze maatregelen hebben niet de aantrekkingskracht van een "anti-verouderingscapsule", maar ze steunen op een veel hoger bewijsniveau, en ze werken op meerdere kenmerken van veroudering tegelijk.
In 2012 richtte Attia samen met Gary Taubes de Nutrition Science Initiative (NuSI) op, met als doel voedingsonderzoek te bevorderen en de groeiende gezondheidsproblemen rond obesitas, diabetes en stofwisselingsziekten aan te pakken.
Waar gaat het onderzoek naartoe?
Verschillende pistes tekenen zich af. De eerste is beter meten: via bijvoorbeeld een bloedtest de mensen opsporen die veel senescente cellen hebben en die baat zouden kunnen hebben bij een behandeling, zoals de osteoporosestudie suggereert. De tweede is gerichter werken, met moleculen die alleen bepaalde soorten senescente cellen aanvallen, of zelfs immunologische benaderingen (vaccins of aangepaste immuuncellen gericht tegen eiwitten die eigen zijn aan senescente cellen), nog in het preklinische stadium. De derde, ten slotte, is herprogrammeren in plaats van verwijderen: cellen gedeeltelijk verjongen door een deel van hun epigenetische merktekens te wissen, een benadering waarvan een eerste klinisch voorbeeld beschreven staat in ons artikel over ER-100.
Om te onthouden: technische woordenschat
- Cellulaire senescentie: definitieve stopzetting van de deling van een cel die levend en actief blijft.
- Replicatieve senescentie: senescentie die optreedt wanneer het aantal mogelijke delingen opgebruikt is, door het korter worden van de telomeren.
- Hayflick-limiet: maximaal aantal delingen van een normale menselijke cel in kweek, in de orde van 40 tot 60.
- Telomeren: beschermende uiteinden van de chromosomen, die bij elke deling korter worden.
- SASP: geheel van ontstekingsmoleculen en enzymen die senescente cellen afscheiden.
- Inflammaging: chronische laaggradige ontsteking die gepaard gaat met veroudering.
- Senolyticum: molecule die senescente cellen selectief doodt.
- Senomorficum: molecule die de SASP afzwakt zonder de cel te doden.
Besluit
Cellulaire senescentie is een van de best begrepen verouderingsmechanismen en een van de meest veelbelovende therapeutische doelwitten. Bij muizen is het bewijs stevig: senescente cellen verwijderen verlengt het gezonde leven. Bij mensen heeft het onderzoek een eerste stap gezet door aan te tonen dat deze cellen kunnen worden verminderd, maar de tot nu toe gepubliceerde gecontroleerde studies tonen bescheiden effecten, beperkt tot bepaalde subgroepen, en een mislukking bij artrose. De komende jaren zullen uitwijzen of senolytica geneesmiddelen worden voor specifieke aandoeningen. Ondertussen is voorzichtigheid geboden tegenover commerciële beloftes.
Waarschuwing
Dit artikel is louter informatief en vervangt niet het advies van een arts of apotheker. Er is vandaag geen enkele senolytische behandeling toegelaten om veroudering af te remmen. Neem geen geneesmiddel of hooggedoseerd supplement zonder medisch advies, zeker niet als je medicatie neemt of een chronische ziekte hebt.
Bronnen
((1)) López-Otín C., Blasco M. A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G., "Hallmarks of aging: An expanding universe", Cell, 2023, https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/10207541
((2)) "Hayflick limit" (Hayflick L., Moorhead P. S., Experimental Cell Research, 1961), overzicht, https://en.wikipedia.org/wiki/Hayflick_limit
((3)) Baker D. J. et al., "Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan", Nature, 2016, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4845101
((4)) National Institutes of Health, "Eliminating senescent cells extends healthy life in mice" (Xu M. et al., Nature Medicine, 2018), https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/eliminating-senescent-cells-extends-healthy-life-mice
((5)) Justice J. N. et al., "Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study", EBioMedicine, 2019, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6413337
((6)) Mayo Clinic News Network, "Mayo researchers demonstrate senescent cell burden is reduced in humans by senolytic drugs" (Hickson L. J. et al., EBioMedicine, 2019), https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-researchers-demonstrate-senescent-cell-burden-is-reduced-in-humans-by-senolytic-drugs
((7)) The Pharma Letter, "UBX0101 fails to meet 12-week primary endpoint in knee OA", 18 augustus 2020, https://thepharmaletter.com/biotechnology/ubx0101-fails-to-meet-12-week-primary-endpoint-in-knee-os
((8)) Farr J. N. et al., gerandomiseerde fase 2-studie met dasatinib + quercetine bij 60 vrouwen na de menopauze, Nature Medicine, 2024, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38956196/
Aanvullende bronnen
((a)) Mayo Clinic, "Reimagining osteoporosis: How senolytics are opening a new frontier in bone health", https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/endocrinology/news/reimagining-osteoporosis-how-senolytics-are-opening-a-new-frontier-in-bone-health/mac-20604371