Sénescence cellulaire : les cellules « zombies » qui font vieillir, et ce que la science sait vraiment
En bref : avec l'âge, certaines cellules cessent définitivement de se diviser sans pour autant mourir. Ces cellules sénescentes sont utiles à court terme (cicatrisation, protection contre le cancer), mais lorsqu'elles s'accumulent, elles entretiennent une inflammation chronique qui participe au vieillissement des tissus. Chez la souris, les éliminer prolonge la vie en bonne santé. Chez l'humain, les premiers essais montrent que c'est possible, mais aucun bénéfice clinique solide n'est encore démontré.
Une cellule qui refuse de mourir
Une cellule humaine a, en gros, trois destins possibles. Elle peut se diviser pour renouveler un tissu, elle peut mourir de façon programmée (l'apoptose) lorsqu'elle est trop abîmée, ou elle peut emprunter une troisième voie, longtemps négligée : s'arrêter définitivement de se diviser tout en restant vivante et active. C'est ce qu'on appelle la sénescence cellulaire.
Les cellules sénescentes ne sont pas des cellules mortes. Elles consomment de l'énergie, résistent à l'apoptose et, surtout, sécrètent en permanence un cocktail de molécules qui agit sur leurs voisines. C'est ce comportement qui leur a valu, dans la presse, le surnom de cellules « zombies ».
La sénescence est aujourd'hui l'un des douze « marqueurs du vieillissement » (hallmarks of aging) retenus dans la synthèse de référence de López-Otín et ses collègues, publiée dans la revue Cell en 2013 puis mise à jour en 2023 ((1)). Elle y côtoie l'instabilité du génome, le raccourcissement des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de l'équilibre des protéines (protéostase), l'autophagie défaillante, la dérégulation de la détection des nutriments, la dysfonction mitochondriale, l'épuisement des cellules souches, l'altération de la communication entre cellules, l'inflammation chronique et la dysbiose. Ces mécanismes sont étroitement liés : la sénescence est souvent la conséquence de plusieurs d'entre eux, et la cause d'autres.
La limite de Hayflick : la découverte qui a tout lancé
Jusqu'au début des années 1960, la plupart des biologistes pensaient que des cellules cultivées en laboratoire pouvaient se diviser indéfiniment. En 1961, Leonard Hayflick et Paul Moorhead montrent le contraire : des fibroblastes humains normaux (des cellules du tissu conjonctif) cessent de se diviser après un nombre limité de doublements, de l'ordre de 40 à 60 ((2)). Ce plafond porte depuis le nom de limite de Hayflick, et l'arrêt qu'il provoque celui de sénescence réplicative.
L'explication est venue plus tard, avec les télomères, ces séquences répétées qui coiffent l'extrémité des chromosomes. À chaque division, la machinerie qui copie l'ADN ne parvient pas à recopier entièrement ces extrémités, et les télomères raccourcissent. Lorsqu'ils deviennent trop courts, la cellule interprète la situation comme une cassure de l'ADN et active un frein définitif. Les cellules souches et les cellules germinales échappent en partie à ce mécanisme grâce à une enzyme, la télomérase, que la plupart des cellules adultes n'expriment pas ou peu.
Les télomères ne sont cependant pas le seul déclencheur. On parle aussi de sénescence induite par le stress : des dommages à l'ADN (rayonnements, chimiothérapie, stress oxydatif), l'activation anormale d'un gène favorisant le cancer (un oncogène) ou un dysfonctionnement des mitochondries peuvent pousser une cellule vers la sénescence, quel que soit le nombre de divisions déjà effectuées.
Comment une cellule devient sénescente
Au cœur du mécanisme se trouvent deux grandes voies de contrôle du cycle cellulaire, organisées autour des protéines p53/p21 et p16INK4a. Elles fonctionnent comme des freins : une fois activées durablement, elles bloquent la division. La protéine p16INK4a est d'ailleurs l'un des marqueurs les plus utilisés pour repérer les cellules sénescentes dans les tissus, et sa quantité augmente avec l'âge dans de nombreux organes.
Une cellule sénescente change aussi d'apparence et de métabolisme : elle grossit, s'aplatit, accumule une enzyme détectable en laboratoire (la β-galactosidase associée à la sénescence) et active des programmes de survie qui la rendent résistante à l'apoptose. C'est précisément ce dernier point qui en fait une cible : si l'on parvient à désactiver ces programmes de survie, on peut pousser la cellule à mourir.
Le SASP : quand une cellule contamine ses voisines
La caractéristique la plus importante des cellules sénescentes est leur phénotype sécrétoire, désigné par l'acronyme anglais SASP (senescence-associated secretory phenotype). Une cellule sénescente libère en continu des molécules inflammatoires (comme les interleukines IL-6 et IL-8), des facteurs de croissance et des enzymes qui dégradent la matrice entourant les cellules.
À petite dose et pendant peu de temps, ce signal est utile : il alerte le système immunitaire, qui vient éliminer la cellule abîmée. Mais quand les cellules sénescentes s'accumulent et persistent, le SASP entretient une inflammation chronique de bas grade, que les chercheurs ont baptisée inflammaging (contraction d'inflammation et aging). Ce SASP peut même pousser des cellules voisines saines vers la sénescence, comme une contagion de proximité.
Cette inflammation de fond est associée à de nombreuses maladies liées à l'âge : arthrose, fibrose pulmonaire, athérosclérose, diabète de type 2, perte musculaire, ostéoporose. Le lien est particulièrement bien établi chez l'animal ; chez l'humain, il reste surtout démontré par des associations, ce qui ne suffit pas à prouver un rôle causal.
Une alliée devenue encombrante
Il serait faux de présenter la sénescence comme une simple anomalie. Elle a des fonctions utiles, sélectionnées au cours de l'évolution. C'est d'abord une barrière contre le cancer : une cellule dont l'ADN est endommagé ou dont un oncogène s'emballe est mise hors circuit avant de proliférer. La sénescence intervient aussi dans la cicatrisation, où des cellules sénescentes transitoires aident à refermer les plaies, et même dans le développement embryonnaire, où elle participe au modelage de certaines structures.
Le problème est donc moins l'existence des cellules sénescentes que leur accumulation. Chez une personne jeune, le système immunitaire les élimine efficacement. Avec l'âge, l'immunité elle-même vieillit (on parle d'immunosénescence, liée notamment à l'involution du thymus), les cellules sénescentes se forment plus vite et sont moins bien nettoyées. Ce cercle vicieux est l'une des hypothèses centrales de la géroscience actuelle.
La preuve chez la souris : éliminer pour rajeunir
L'idée qu'éliminer les cellules sénescentes pourrait ralentir le vieillissement a été testée à la Mayo Clinic, aux États-Unis, grâce à une souris génétiquement modifiée. Dans ce modèle, appelé INK-ATTAC, les cellules qui expriment p16INK4a peuvent être tuées sélectivement par l'administration d'un composé. En 2016, l'équipe de Darren Baker et Jan van Deursen publie dans Nature un résultat marquant : chez des souris dont les cellules sénescentes sont éliminées à partir d'un an d'âge, la durée de vie médiane augmente de 17 à 35 % selon le sexe et la lignée, et le rein, le cœur et le tissu adipeux sont mieux préservés ((3)).
Deux ans plus tard, en 2018, l'équipe de James Kirkland montre dans Nature Medicine deux choses complémentaires ((4)). D'une part, transplanter un petit nombre de cellules sénescentes chez des souris jeunes ou d'âge moyen suffit à dégrader leur vitesse de marche, leur endurance et leur force de préhension, et à multiplier par cinq environ leur risque de mourir dans l'année suivante. D'autre part, chez des souris très âgées, l'équivalent de 75 à 90 ans chez l'humain, un traitement intermittent par une combinaison de deux molécules, le dasatinib et la quercétine, augmente d'environ 36 % la durée de vie restante par rapport aux souris non traitées.
Ces travaux ont lancé un champ de recherche entier : celui des sénolytiques, des molécules capables de tuer sélectivement les cellules sénescentes, et des sénomorphiques, qui cherchent plutôt à atténuer leur SASP sans les tuer.
Les sénolytiques : d'où viennent-ils ?
La première combinaison étudiée, dasatinib et quercétine (souvent abrégée D+Q), a été identifiée en 2015 par les équipes de la Mayo Clinic en cherchant des molécules capables de désactiver les programmes de survie des cellules sénescentes. Les deux composants sont très différents. Le dasatinib est un médicament anticancéreux, utilisé dans certaines leucémies, délivré uniquement sur prescription et doté d'effets indésirables réels : baisse des globules sanguins, saignements, épanchements de liquide autour des poumons, notamment. La quercétine est un flavonoïde présent dans de nombreux végétaux (oignons, câpres, pommes) et vendu comme complément alimentaire.
D'autres candidats ont suivi. La fisétine, un autre flavonoïde présent en petites quantités dans la fraise ou la pomme, a montré une activité sénolytique chez la souris et fait l'objet d'essais cliniques ; nous lui avons consacré un article détaillé : Fisétine et sénolytiques. Des molécules de synthèse plus ciblées sont aussi en développement dans l'industrie pharmaceutique, souvent pour des maladies précises (de l'œil, du poumon, des articulations) plutôt que pour « le vieillissement » en général, qui n'est pas reconnu comme une indication médicale.
Ce que l'on sait chez l'humain
Le passage à l'humain est plus lent et plus nuancé que ne le laissent croire certains articles enthousiastes. Voici les principaux jalons, dans l'ordre.
2019, fibrose pulmonaire idiopathique. Un premier essai pilote mené chez 14 patients a testé le D+Q (dasatinib 100 mg et quercétine 1 250 mg par jour, trois jours par semaine pendant trois semaines) ((5)). Les capacités physiques se sont améliorées (distance de marche en six minutes, vitesse de marche, test de lever de chaise), mais la fonction respiratoire n'a pas changé. Surtout, l'essai était ouvert, sans groupe placebo, sur un très petit effectif : il prouve que l'approche est faisable, pas qu'elle est efficace.
2019, maladie rénale diabétique. Chez 9 patients, une seule cure de trois jours de D+Q a réduit le nombre de cellules sénescentes dans le tissu adipeux et la peau, un effet encore visible onze jours plus tard ((6)). C'était la première démonstration que des sénolytiques peuvent effectivement diminuer la charge de cellules sénescentes chez l'humain.
2020, arthrose du genou : un échec instructif. La société américaine Unity Biotechnology a testé une molécule sénolytique injectée directement dans le genou, l'UBX0101, dans un essai de phase 2 contre placebo. Résultat : aucune différence significative de douleur par rapport au placebo à douze semaines, et le programme a été abandonné ((7)). Ce que l'on observe chez la souris ne se transpose pas automatiquement.
2024, ostéoporose. Un essai randomisé de la Mayo Clinic, publié dans Nature Medicine, a donné du D+Q de façon intermittente à 60 femmes ménopausées pendant vingt semaines ((8)). Le critère principal, un marqueur de résorption osseuse (le CTx), n'a pas différé du groupe contrôle. Un marqueur de formation osseuse (le P1NP) a augmenté transitoirement à deux et quatre semaines. En revanche, chez le tiers des participantes qui avaient la plus forte charge de cellules sénescentes au départ, le traitement a amélioré les marqueurs osseux et la densité osseuse au poignet. Le message est important : les sénolytiques ne seraient utiles qu'à certaines personnes, qu'il faudrait savoir identifier.
En résumé, chez l'humain, on sait aujourd'hui que l'on peut réduire les cellules sénescentes et que l'approche semble raisonnablement tolérée sur de courtes durées. On ne sait pas encore si cela améliore la santé ou la durée de vie de façon cliniquement significative, ni pour qui.
Ce qu'il faut savoir avant d'acheter un « sénolytique »
Le terme « sénolytique » est désormais utilisé sur l'emballage de nombreux compléments alimentaires, souvent à base de fisétine ou de quercétine. Plusieurs points méritent d'être gardés en tête.
D'abord, les doses des essais n'ont rien à voir avec l'alimentation : 1 250 mg de quercétine par jour dans l'essai sur la fibrose pulmonaire, par exemple, ce qui dépasse largement ce qu'apporte une alimentation riche en fruits et légumes. De plus, la quercétine et la fisétine sont mal absorbées par l'organisme : leur biodisponibilité est faible, et la quantité qui atteint réellement les tissus reste mal connue. Ensuite, dans la combinaison D+Q, les deux molécules ont été choisies parce qu'elles agissent sur des types de cellules sénescentes différents : la quercétine seule n'est pas l'équivalent du traitement testé, et le dasatinib est un médicament, pas un complément. Enfin, en Europe, aucune allégation de santé liée au vieillissement ou à la sénescence n'est autorisée pour la quercétine ou la fisétine : un produit qui promet de « rajeunir vos cellules » s'avance au-delà de ce que la réglementation et les preuves permettent.
Il faut aussi rappeler les risques théoriques d'une élimination trop agressive des cellules sénescentes : elles participent à la cicatrisation et à la défense contre le cancer, et l'on ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement répété. Les personnes sous traitement (anticoagulants, chimiothérapie, immunosuppresseurs) ou souffrant d'une maladie chronique doivent demander l'avis de leur médecin ou de leur pharmacien avant tout complément à forte dose, la quercétine pouvant interagir avec certains médicaments.
Et en attendant ? Ce qui ralentit la sénescence sans pilule
Les leviers les mieux documentés pour limiter les dommages qui alimentent la sénescence sont aussi les moins spectaculaires. L'activité physique régulière est associée, dans plusieurs études chez l'humain, à une moindre expression de marqueurs de sénescence dans certains tissus ; chez l'animal, elle réduit l'accumulation de cellules sénescentes. Le tabac, l'obésité et le diabète mal contrôlé sont au contraire des accélérateurs bien connus des dommages à l'ADN et de l'inflammation chronique. Un sommeil suffisant et une alimentation riche en végétaux s'inscrivent dans la même logique.
Ces mesures n'ont pas l'attrait d'une gélule « anti-âge », mais elles reposent sur un niveau de preuve bien supérieur, et elles agissent sur plusieurs marqueurs du vieillissement à la fois.
En 2012, Attia a cofondé la Nutrition Science Initiative (NuSI) avec Gary Taubes dont l'objet était de promouvoir la recherche en nutrition et de s'attaquer aux problèmes de santé croissants liés à l'obésité, au diabète et aux maladies métaboliques.
Où va la recherche ?
Plusieurs pistes se dessinent. La première est de mieux mesurer : identifier, par une prise de sang par exemple, les personnes qui ont une forte charge de cellules sénescentes et qui pourraient bénéficier d'un traitement, comme le suggère l'essai sur l'ostéoporose. La deuxième est de mieux cibler, avec des molécules qui n'attaquent que certains types de cellules sénescentes, voire des approches immunologiques (vaccins ou cellules immunitaires modifiées dirigés contre des protéines propres aux cellules sénescentes), encore au stade préclinique. La troisième, enfin, consiste à reprogrammer plutôt qu'éliminer : rajeunir partiellement les cellules en effaçant une partie de leurs marques épigénétiques, une approche dont un premier exemple clinique est décrit dans notre article sur ER-100.
À retenir : vocabulaire technique
- Sénescence cellulaire : arrêt définitif de la division d'une cellule qui reste vivante et active.
- Sénescence réplicative : sénescence déclenchée par l'épuisement du nombre de divisions possibles, lié au raccourcissement des télomères.
- Limite de Hayflick : nombre maximal de divisions d'une cellule humaine normale en culture, de l'ordre de 40 à 60.
- Télomères : extrémités protectrices des chromosomes, qui raccourcissent à chaque division.
- SASP : ensemble des molécules inflammatoires et des enzymes sécrétées par les cellules sénescentes.
- Inflammaging : inflammation chronique de bas grade associée au vieillissement.
- Sénolytique : molécule qui tue sélectivement les cellules sénescentes.
- Sénomorphique : molécule qui atténue le SASP sans tuer la cellule.
Conclusion
La sénescence cellulaire est l'un des mécanismes du vieillissement les mieux compris et les plus prometteurs comme cible thérapeutique. Chez la souris, la démonstration est solide : éliminer les cellules sénescentes prolonge la vie en bonne santé. Chez l'humain, la recherche a franchi une première étape en montrant qu'on peut réduire ces cellules, mais les essais contrôlés publiés à ce jour montrent des effets modestes, limités à certains sous-groupes, et un échec dans l'arthrose. Les années qui viennent diront si les sénolytiques deviennent des médicaments pour des maladies précises. En attendant, la prudence s'impose face aux promesses commerciales.
Avertissement
Cet article a une vocation informative et ne remplace pas l'avis d'un médecin ou d'un pharmacien. Aucun traitement sénolytique n'est aujourd'hui autorisé pour ralentir le vieillissement. Ne prenez pas de médicament ni de complément à forte dose sans avis médical, en particulier si vous suivez un traitement ou souffrez d'une maladie chronique.
Sources
((1)) López-Otín C., Blasco M. A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G., « Hallmarks of aging: An expanding universe », Cell, 2023, https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/10207541
((2)) « Hayflick limit » (Hayflick L., Moorhead P. S., Experimental Cell Research, 1961), synthèse, https://en.wikipedia.org/wiki/Hayflick_limit
((3)) Baker D. J. et al., « Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan », Nature, 2016, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4845101
((4)) National Institutes of Health, « Eliminating senescent cells extends healthy life in mice » (Xu M. et al., Nature Medicine, 2018), https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/eliminating-senescent-cells-extends-healthy-life-mice
((5)) Justice J. N. et al., « Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study », EBioMedicine, 2019, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6413337
((6)) Mayo Clinic News Network, « Mayo researchers demonstrate senescent cell burden is reduced in humans by senolytic drugs » (Hickson L. J. et al., EBioMedicine, 2019), https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-researchers-demonstrate-senescent-cell-burden-is-reduced-in-humans-by-senolytic-drugs
((7)) The Pharma Letter, « UBX0101 fails to meet 12-week primary endpoint in knee OA », 18 août 2020, https://thepharmaletter.com/biotechnology/ubx0101-fails-to-meet-12-week-primary-endpoint-in-knee-os
((8)) Farr J. N. et al., essai randomisé de phase 2 dasatinib + quercétine chez 60 femmes ménopausées, Nature Medicine, 2024, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38956196/
Sources complémentaires
((a)) Mayo Clinic, « Reimagining osteoporosis: How senolytics are opening a new frontier in bone health », https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/endocrinology/news/reimagining-osteoporosis-how-senolytics-are-opening-a-new-frontier-in-bone-health/mac-20604371